光绪十七年（1891）中秀才，宣统二年（1910）进京参加优贡朝考取为一等，赴福建候补知县，因不习惯官场交际，于次年称病回乡。

入民国后，至上海会文堂新记书局任编辑，编《中等新论说文范》、《高等小学论说文范》。清乾隆间新昌吕抚著有《纲鉴二十四史通俗演义》，蔡东藩先是将之增补到清末并易名《中华全史演义》，后又从中受启发，以此书为提要，撰写篇帙浩繁的《中国历代通俗演义》。1915年秋开始著《清史通俗演义》，以后陆续著成前汉（附秦）、后汉、两晋、南北朝、唐、五代、宋、元、明、民国史各朝通俗演义，再加上一部《西太后演义》及《历朝史演义》，总共撰写了13部计730余万字的通俗史巨著。其内容跨越时间之长、人物之众、篇制之巨，堪称历史演义之最。被人誉为“一代史家，千秋神笔”。他的写作原则是“以正史为经，务求确凿；以轶闻为纬，不尚虚诬，”以通俗晓畅的形式写通史，为普及系统的历史知识作出了惊世的贡献。时人评之为“好于求实，贵在通俗”，“爱国主义洋溢于字里行间，是非褒贬明在读者之前。”在著书期间，曾有一军官至书局留下1张条子和2枚子弹，扬言要给他吃“红丸子”。书局为此写信劝他要“隐恶扬善”，尤其不要得罪活着的权势者。他读信后气愤地说：“我拥护民主共和，决不改变观点。要我捏造歪曲历史办不到！”

1927年回乡任临浦小学教师，后置临江书舍，设馆授徒。1940年，日军偷渡钱塘江，蔡东藩不愿做“顺民”，遂携全家避难于诸暨十四都藏绿坞村。1945年3月逝世。

除《中国历代通俗演义》外尚有《续增幼学故事琼林》、《客中消遣录》、《留青别集》、《风月吟稿》、《写忧草》、《中国传统联对作法》等著作。